近日，有媒體報道：中國艾滋病疫苗明年申請開展三期臨床試驗。

一石激起千層浪。艾滋病疫苗自開啟研發(fā)至今已在人類歷史上走過37年，數(shù)百次臨床試驗均以失敗告終，明年可能開啟三期臨床試驗的中國艾滋病疫苗勝算幾何?

12月17日，科技日報記者前往中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心專訪研發(fā)團隊負責人、中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴教授。

有勇！中國團隊使用復(fù)制型活病毒載體

不斷失敗的經(jīng)驗表明，艾滋病毒的疫苗設(shè)計必須有勇有謀。

上世紀末，邵一鳴了解到，國際上僅開展過2次復(fù)制型痘病毒載體艾滋病疫苗的一期臨床試驗，之后便中斷了。

彼時，邵一鳴領(lǐng)導(dǎo)的中疾控艾滋病疫苗團隊已選擇復(fù)制型病毒載體開展艾滋病疫苗研究一期臨床試驗，結(jié)果顯示安全性良好。

邵一鳴專門赴美找到從事這兩個試驗的科學(xué)家詢問原因，得知終止研究并非出在技術(shù)原因，而是藥企退出疫苗聚焦藥物的商業(yè)決定。

“復(fù)制型載體是活病毒，接種后將在體內(nèi)繁殖一段時間，這既會持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，也是免疫系統(tǒng)熟悉的天然病毒攻擊，從而誘導(dǎo)出更強和更持久的免疫反應(yīng)。”邵一鳴說，這種新免疫策略有利于與HIV這種潛伏期很長(8-10年)的慢性病毒感染打持久戰(zhàn)， 傳統(tǒng)和常規(guī)疫苗技術(shù)只對新冠病毒這種急性病毒感染(潛伏期1-2周)才有效。

一般認為復(fù)制型活載體不如非復(fù)制死載體安全，選擇不好出現(xiàn)安全性事件，會使得跨國藥企的其他醫(yī)藥產(chǎn)品受牽連而造成損失，這是企業(yè)放棄這條路線的主要原因。

“我們之所以選用自主知識產(chǎn)權(quán)的復(fù)制型痘苗病毒‘天壇株’作為艾滋病疫苗載體，就是因為在上世紀消滅天花運動中，它有著接種人數(shù)最多使用時間最長的安全應(yīng)用歷史。”邵一鳴說。

近些年，國際上的研究團隊也逐步認識到復(fù)制型載體路線的優(yōu)勢，逐步開展了該路線的艾滋病疫苗研究。據(jù)國際艾滋病疫苗行動組織(IAVI)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至目前，美國等其他國家的該類疫苗或完成一期、或正在進行一期。中國艾滋病毒疫苗已完成一、二期臨床試驗研究，在進程上居首。

有謀！中國團隊參照“族譜”設(shè)計出“高仿苗”

如果說“天壇株”載體解決了“持久戰(zhàn)”的問題，那么載體攜帶的“核”將決定能否“精準打擊”。

與艾滋病毒斗爭幾十載的邵一鳴明白，“核”必須加以“高仿”艾滋病毒和改造，才能激發(fā)有效免疫保護。

最大的挑戰(zhàn)是“高仿”。邵一鳴決定跳出HIV，到與之同科同屬的慢病毒中尋找線索。2001年邵一鳴幸運地找到了研制出世界首個慢病毒疫苗——馬傳貧(EIAV)的中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所的沈榮顯院士，獲得了馬傳貧(EIAV)減毒活疫苗。

邵一鳴及沈院士團隊合作研究十余年，測定了幾百代細胞培養(yǎng)的EIAV減毒過程，標定出使高致病野毒株轉(zhuǎn)換為安全有效疫苗株的關(guān)鍵基因突變。他們進而借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)，制作出改造HIV免疫原的“高仿”圖，包括確定刪除哪些糖基化位點，改造哪一段蛋白的構(gòu)象結(jié)構(gòu)……實現(xiàn)對HIV天然免疫原 “精修”。

“激發(fā)免疫動物產(chǎn)生的抗體，不僅能夠有效中和與疫苗免疫原同類的HIV毒株，還能夠中和與之不同的HIV毒株，產(chǎn)生廣譜的免疫保護效果。”邵一鳴說。

有望明年啟動三期臨床，3年獲得疫苗保護效果

“中疾控與國藥中生集團合作研制的復(fù)制型病毒載體HIV疫苗生產(chǎn)成本會非常低，1劑不到一元錢。”邵一鳴說，目前艾滋病高發(fā)地區(qū)為發(fā)展中國家，疫苗研究在最初就必須為應(yīng)用考慮，避免“貴族化”。

截至目前，疫苗已經(jīng)在北京協(xié)和醫(yī)院完成一期臨床試驗、在北京佑安醫(yī)院完成了第一個二期臨床試驗。目前，正在北京佑安醫(yī)院和浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展第2個二期臨床試驗。共計有400人參加了上述各期臨床試驗，高劑量組志愿者均可產(chǎn)生抗HIV的抗體反應(yīng)，2/3的志愿者還有細胞免疫反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)一例嚴重不良事件，疫苗的安全性良好。

“我們提前啟動了研究樣本檢測和初步的數(shù)據(jù)分析，明年只需按計劃加入最后隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果，即可揭盲完成最終數(shù)據(jù)分析。我們在提交研究報告的同時，同時提交了三期臨床的申請。” 邵一鳴說，三期臨床試驗將回答疫苗保護率的問題，獲批后啟動大規(guī)模臨床試驗，預(yù)計3年內(nèi)結(jié)束，以獲得我國自主研制艾滋病疫苗免疫保護數(shù)據(jù)。

同時，由于中疾控復(fù)制型痘病毒載體疫苗與美國國立衛(wèi)生研究院的復(fù)制型痘病毒載體疫苗有技術(shù)互補性，中美兩國簽署協(xié)議開展兩國HIV疫苗的聯(lián)合臨床試驗。目前，兩國團隊正在準備向國家藥監(jiān)局提出臨床試驗的申請。

擴展鏈接

艾滋病疫苗研發(fā)的“一波三折”

新冠疫苗不到一年就有三期的好數(shù)據(jù)，艾滋病疫苗為什么總是半路“折戟”?

“人類免疫系統(tǒng)的進化跑贏了一些病毒，又輸給了另一些病毒，主要是那些新出現(xiàn)的病毒，如艾滋病病毒(HIV)。”邵一鳴更愿意把這兩個陣營形容為“病毒的雙城記”，前者的疫苗只需按照傳統(tǒng)疫苗研制路線，使用天然抗原預(yù)先提醒免疫系統(tǒng)(接種疫苗)，人體就能有效抵抗，而HIV屬于后者，則無法用“短平快”方式，獲得有效的抵抗力。

國際上在過去30多年，每10年為一代，開展了“一波三折”的艾滋疫苗研究工作。

“這是一個認識由淺入深的過程。最開始，Vaxgen公司套用乙肝疫苗的技術(shù)路線研制針對HIV外膜蛋白的疫苗，以激發(fā)抗體免疫為主，到三期臨床試驗時失敗了。”邵一鳴說，第二代疫苗試圖針對細胞免疫，疫苗組比較安慰劑組還增加了HIV的感染風(fēng)險;第三代疫苗“雞尾酒”免疫，誘導(dǎo)更強的抗體和細胞免疫。目前進展最快的是痘病毒載體與蛋白疫苗的聯(lián)合免疫，其曾在泰國三期臨床試驗顯示了31%的保護率，但在非洲重復(fù)開展的第二個三期臨床試驗，卻因無效于今年二月宣布失敗。

難道艾滋病疫苗研發(fā)無解?

邵一鳴說，只有探索不同于傳統(tǒng)疫苗和常規(guī)技術(shù)的新技術(shù)新方法，才是攻克HIV這類B城病毒疫苗的他山之石。事實上，基于保守觀念和商業(yè)原因，國際上過早放棄了一條非常適宜的HIV疫苗技術(shù)路線——復(fù)制型活病毒載體技術(shù)。(張佳星)