關(guān)于癌細(xì)胞代謝的“沃伯格效應(yīng)”自百年前被提出以來，科學(xué)家們提出了各種假設(shè)來進(jìn)行解釋，但這些解釋均經(jīng)不起時(shí)間的考驗(yàn)。據(jù)最新一期《科學(xué)》雜志報(bào)道，美國免疫學(xué)家基于大量的基因和生化實(shí)驗(yàn)提出了一種新解釋，改變了生物化學(xué)家普遍認(rèn)為的代謝是細(xì)胞生長因子信令通路的次要條件的觀點(diǎn)。

1921年，德國科學(xué)家奧托·沃伯格觀察到癌細(xì)胞以奇怪的低效方式從葡萄糖中獲取能量：不是像氧氣那樣“燃燒”，而是像酵母一樣“發(fā)酵”。這種與氧無關(guān)的過程發(fā)生迅速，但葡萄糖中的許多能量并未得到利用。這就是著名的癌細(xì)胞“沃伯格效應(yīng)”。

美國斯隆·凱特琳研究中心李銘博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，從免疫細(xì)胞入手研究沃伯格代謝。當(dāng)免疫細(xì)胞被告知存在感染時(shí)，隨著它們數(shù)量的增加和對抗感染機(jī)制的增強(qiáng)，活化的效應(yīng)T細(xì)胞(Teff細(xì)胞)會(huì)從典型的燃燒氧的代謝形式轉(zhuǎn)變?yōu)槲植翊x。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，控制此轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵開關(guān)是乳酸脫氫酶A(LDHA)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，缺乏LDHA的Teff細(xì)胞無法維持其PI3激酶活性，因此不能有效抵抗感染。這暗示著這種代謝酶正在控制細(xì)胞的信令通路活性。

李銘博士稱，PI3激酶是一個(gè)關(guān)鍵的信號分子，其功能幾乎像細(xì)胞代謝的總指揮。細(xì)胞中大多數(shù)耗能的事件，包括細(xì)胞分裂，僅在PI3激酶發(fā)出信號時(shí)發(fā)生。隨著細(xì)胞轉(zhuǎn)移到沃伯格代謝，PI3激酶的活性增加，進(jìn)而增強(qiáng)了細(xì)胞分裂的決心。這有點(diǎn)像給總指揮遞上了擴(kuò)音器。

這種轉(zhuǎn)換的結(jié)果是，葡萄糖僅保持部分分解，并且細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中會(huì)迅速產(chǎn)生被稱為ATP的細(xì)胞能量。像其他激酶一樣，PI3激酶依靠ATP來完成其工作。由于ATP是沃伯格代謝的凈產(chǎn)物，因此在沃伯格代謝和PI3激酶活性之間會(huì)建立一個(gè)正反饋回路，從而確保PI3激酶的持續(xù)活性，確保細(xì)胞分裂。至于為什么活化的免疫細(xì)胞會(huì)優(yōu)先采用這種代謝方式，李銘博士認(rèn)為，這與細(xì)胞快速產(chǎn)生ATP以增加其細(xì)胞分裂和抗感染機(jī)制的需求有關(guān)。

關(guān)于細(xì)胞代謝的工作，一般假設(shè)代謝是生長因子信令通路的次要因素。也就是說，生長因子信令驅(qū)動(dòng)了代謝，而代謝則支持細(xì)胞的生長和增殖。但研究人員觀察到的事實(shí)是，LDHA這樣的代謝酶可通過PI3激酶影響生長因子信令。

盡管沃伯格代謝與PI3K活性之間的這種未知聯(lián)系是在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，但研究人員認(rèn)為，與免疫細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞也可采用沃伯格代謝來維持信令通路的活性，從而確保其持續(xù)生長和分裂。李銘博士說：“在癌癥的背景下，PI3激酶是極其關(guān)鍵的激酶。正是這個(gè)信令通路發(fā)出了癌細(xì)胞分裂的生長信號，其也是癌癥中最活躍的信令通路之一。”

這一發(fā)現(xiàn)為治療癌癥提供了新的思路：通過阻止沃伯格代謝的“開關(guān)”，也就是LDHA的活性來抑制癌細(xì)胞的生長。(馮衛(wèi)東)