文｜醫曜

(相關資料圖)

股價閃崩讓創新藥再次成為市場關注焦點。先有康寧杰瑞 5 個交易日股價暴跌 40%，后有美國 Rain Oncology 公司股價一夜暴跌 87%，臨床試驗未達預期是造成兩家公司股價閃崩的核心誘因。

不過，與 Rain 臨床試驗失敗不同，康寧杰瑞則是因為 KN046 三期臨床試驗（KN046-301）的 OS（總生存期）暫未達到統計學顯著差異，因此未能成功完成揭盲。沒有能夠如期揭盲固然會影響公司的價值，但延期揭盲并不等于失敗，KN046 在進一步收集患者數據后，依然有望達到最終的 OS 終點。

通過近期發生的兩次閃崩，給投資者留下了一系列復雜課題：究竟應該如何看待不確定性如此之高的創新藥？對于康寧杰瑞而言，這次揭盲失敗又有怎樣的影響呢？

01 為何沒有達到預期？

首先，我們必須先搞清楚 KN046-301 試驗對于康寧杰瑞的意義。

康寧杰瑞是一家名副其實的創新藥公司，在此之前，康寧杰瑞已經有一款 PD-L1 抑制劑上市，是全球首款上市的皮下注射方式給藥的 PD-L1 抑制劑，大幅提升了患者的用藥依從性。目前，公司旗下有多款頗具潛力的在研管線，而 KN046 正是最接近上市的那款。KN046-301 試驗正是決定 KN046 能否順利上市的關鍵試驗，也是近期資本市場所關注的焦點。

圖：康寧杰瑞產品管線，來源：公司演示資料

如此重要的一次關鍵試驗未達預期，其實存在很多值得復盤和總結的東西。在我們看來，KN046-301 試驗的失敗并非療效不行，而是試驗設計層面存在疏漏。為何這樣說呢？因為 KN046 進行的鱗狀 NSCLC（非小細胞肺癌）三期臨床試驗雖然表明對標的是安慰劑，但實際上對標的則是 PD-1 抑制劑，從而增加了試驗的難度。

KN046-301 試驗中，康寧杰瑞的對照組為 " 安慰劑 + 化療 "，試驗組本應有較為明顯的數據。然而，這樣的試驗設計實則忽略了患者的求生本能。如果對照組的患者病情惡化，那么他們肯定會采取更多后續療法治療疾病，而 PD-1 抑制劑正是 NSCLC 的對應療法之一，因此對照組患者很可能在療效不足的情況下去使用 PD-1 抑制劑救命。

這也是意味著，KN046 試驗組的對照對象從 " 安慰劑 + 化療 " 變成了 "PD-1+ 化療 "，由于 PD-1 抑制劑對于鱗狀 NSCLC 患者而言本就有很好的療效，因此才會出現實驗組 OS 并未出現顯著差異的情況。

揭盲失敗并不因為療效不足，而是忽略了臨床試驗可能存在的客觀問題。

02 不得不做的 " 頭對頭試驗 "

盡管 KN046-301 試驗未達預期，這卻并不會對 KN046 的商業化造成太多影響。因為 KN046-301 試驗本就是一項象征意義大于商業實質的試驗。

從目前公布的靜態數據對比看，在鱗狀 NSCLC 這一適應癥上，KN046 并沒有絕對的療效優勢。在 K 藥、百澤安、達伯舒等多款 PD-1 抑制劑已經獲批鱗狀 NSCLC 的一線療法的情況下，即使 KN046 成功獲批這一適應癥，但如果沒有直接的頭對頭試驗，又怎會說服醫生不用更加成熟的 PD-1 抑制劑，而改用 KN046 呢？

圖：NSCLC 適應癥療效對比，來源：公司演示資料

沒有頭對頭試驗，KN046 只能作為 PD-1 抑制劑的補充療法，商業化前景將被嚴重限制。也就是說，KN046 如果想在鱗狀 NSCLC 上有所作為，那么與 PD-1 抑制劑的頭對頭試驗就是一個不得不做的試驗，它必須向市場證明 KN046 的療效要明顯優于 PD-1 抑制劑才行。

在沒有完成與 PD-1 抑制劑的頭對頭試驗之前，KN046 實則并不會貢獻太多的營收，其核心意義更多在于戰略層面和投資者信心層面。這也是為何康寧杰瑞制藥準備在今年下半年開展與 PD-1 抑制劑頭對頭試驗的原因。

圖：康寧杰瑞 2023 年重要里程碑和催化劑，來源：公司演示資料

KN046-301 試驗揭盲失敗只推遲了這款藥物的上市時間，并不會影響 KN046 的核心價值，與 PD-1 抑制劑的頭對頭試驗才是決定這款藥物在鱗狀 NSCLC 適應癥天花板的關鍵。

03 雙抗藥物核心邏輯

2021 年 FDA 發布了《雙特異性抗體研發指南》，明確強調了雙抗藥物在臨床研究時要明確對比單抗的療效與安全性。這也揭示了雙抗藥物的核心價值在于，進一步提升單抗藥物的藥效或提升安全性。

KN046 是一款 PD-L1/CTLA-4 的雙抗藥物，擁有 PD-1 和 CTLA-4 兩個靶點。又因為 PD-1 抑制劑是一種十分成熟的藥物，因此 PD-L1/CTLA-4 雙抗藥物的核心價值就是如何占據 PD-1 所無法觸及的市場。

縱觀全球市場，共有 9 款雙抗藥物獲批，且已經有一款 PD-L1/CTLA-4 雙抗藥物上市，它就是康方生物的卡度尼利單抗。通過對標卡度尼利單抗，無疑會幫助投資者更加理解 KN046 的價值。

卡度尼利單抗獲批的適應癥為宮頸癌。在獲批之前，康方生物曾公布與 PD-1 單藥、PD-1 和 CTLA-4 聯用方案的靜態對比數據，卡度尼利單抗均顯示出更勝一籌的數據?？梢姰a品獲批的關鍵還是在于療效，想要獲得市場的認可就必須展示出強于 PD-1 單藥和聯用療法的數據。

圖：卡度尼利單抗療效對比，來源：公司演示資料

PD-1 抑制劑雖然療效不俗，但卻存在一個典型的缺陷，那就是應答率不高。相關數據顯示，PD-1 抑制劑作為單藥使用對實瘤的整體應答率僅為 15%-20%，對于 PD-L1 低表達的患者而言，就只能使用化療等傳統且低效手段維系治療，因此 PD-1 聯用方案也成為業界探尋的焦點。與普通聯用方案相比，雙抗藥物能夠明顯提升響應率，同時安全性更高。

基于此，我們可以將 KN046 的核心價值定義為：彌補 PD-1 抑制劑的遺憾，同時降低聯用療法的不良率。

04 胰腺癌才是 KN046 的關鍵

即使 KN046 的鱗狀 NSCLC 適應癥能夠如期獲批，它也很難成為爆款，其意義更多存在于戰略層面。

對于投資者而言，KN046 最值得押注的并不是鱗狀 NSCLC 適應癥，而是 KN046 具備治療胸腺癌、胰腺癌、三陰乳腺癌等對 PD-1 單藥無應答的癌癥的潛力。如果 KN046 能夠拿下這些適應癥，是會讓康寧杰瑞投資價值得到顯著提升的。

圖：KN046 臨床結果，來源：公司演示資料

目前，KN046 競爭力最強的適應癥是胰腺癌，康寧杰瑞已經完成臨床 3 期患者招募，如果后續試驗數據不錯，那么 KN046 有望成為胰腺癌市場的潛力明星藥物。

胰腺癌是醫學界公認的 " 癌中之王 "，其中約 90% 的胰腺癌為胰腺導管腺癌 ( PDAC ) ，具有發現難、進展快、致死率高的特點。由于 PD-1 抑制劑對于胰腺癌無應答，因此目前胰腺癌主要以化療方案為主，二線療法僅有伊立替康脂質體（易安達）。

根據 2022 年 9 月歐洲腫瘤內科學會數據，在一項易安達的對照試驗中，共納入了 298 例一線治療失敗患者，達到了主要終點，治療組的中位總生存期為 7.39 個月，對照組僅為 4.99 個月，治療組和對照組的中位無進展生存期 ( mPFS ) 分別為 4.21 個月和 1.48 個月。盡管易安達作為二線療法發揮了一定作用，但顯然晚期胰腺癌依然存在極大的醫療缺口。

這意味著，在胰腺癌臨床中將不會出現如 KN046-301 中存在的強大后線療法干擾的問題。如果 KN046 能夠拿下胰腺癌，那么有望成為這一適應癥的核心療法，無疑具備更大的市場價值，將成為決定公司營收天花板的關鍵。

05 比揭盲失敗更可怕的是喪失信心

對于康寧杰瑞而言，KN046 揭盲成功與否其實并沒有那么重要，并不存在像 Rain 公司臨床失敗遭遇價值毀滅的情況。即便如期上市，后續的跟進試驗也是必須要做的，究其根本真正的規模性營收只有在療效得到權威認可之后才能實現。

在上述分析基礎上，不難得出這樣的結論：KN046-301 揭盲失敗對公司造成的影響其實遠沒有股價表現出的那樣劇烈。既然如此，為何很多投資者依然選擇拋售康寧杰瑞的股票呢？這背后或許存在更多 " 研發 " 之外的因素。

在康寧杰瑞發布揭盲失敗公告的前一天，公司股價就已經暴跌 18%，成交額高達 4.15 億港元。大多數投資者一臉懵逼的時候，就已經有 " 先知先覺 " 的資金提前跑路拋售股票。不對等的信息差放大了投資者的恐慌，進一步打垮了投資者的信心。

比揭盲失敗更可怕的是信心的喪失。培養一個深度信賴公司的忠實投資者，不僅需要長時間的認同，更需要基于公司大量的研究。對于這樣的忠實投資者，需要的是長期的交流與溝通，如果沒有人把投資者當回事，那么投資者必然只能選擇傷心的離開。