文 | 氨基觀察

" 專利，是給天才之火加上利潤之油 "，林肯的這句名言，被創(chuàng)新藥領(lǐng)域的重磅炸彈藥物一次次印證。

藥企之間，沒有什么比一場成功的專利戰(zhàn)，更能將對手一擊致命。但同時，被狙擊的一方，絕不會輕易束手就擒，往往會用盡了全力反抗。

【資料圖】

所以，更多時候，專利戰(zhàn)的開打，意味著一場拉鋸戰(zhàn)就此開始。不少情況下，專利戰(zhàn)的結(jié)局都是，曠日持久的對峙后以和解告終。

過往，專利戰(zhàn)的主角往往是海外藥企。但隨著國內(nèi)藥企，在全球創(chuàng)新藥研發(fā)中的地位越來越重要，感受到威脅的海外藥企，開始將國內(nèi)藥企納入專利狙擊名單。

最新被狙擊的國內(nèi)藥企是百濟神州。

6 月 15 日，據(jù)外媒消息，艾伯維一紙訴狀將百濟神州的澤布替尼訴至公堂，稱其侵犯了伊布替尼的專利。

這并不意味著澤布替尼一定構(gòu)成侵權(quán)事實。只是，當下百濟神州和艾伯維恰好站在了，BTK 抑制劑這同一個機遇面前。

在優(yōu)勝劣汰的商業(yè)世界，澤布替尼和伊布替尼無法踏進同一條河流。而專利狙擊，是艾伯維為了穩(wěn)固自身地位，必須打出的手段。

不管結(jié)果如何，對中國創(chuàng)新藥行業(yè)而言，艾伯維與百濟神州的對壘，都是一個珍貴的樣本。

BTK 抑制劑爭奪戰(zhàn)

自 2013 年問世以來，艾伯維的 BTK 抑制劑伊布替尼銷售額一路狂奔。2021 年，伊布替尼為艾伯維、強生帶來了總計 98 億美元的收入。

伊布替尼超強的吸金能力，吸引了眾多選手入局，全球已有 5 款 BTK 抑制劑獲批上市。其中，實力最強勁的選手之一，是百濟神州的澤布替尼。

2022 年在美國 ASH 大會上，百濟神州公布的一項名為 ALPINE 的三期臨床試驗顯示，在慢性淋巴細胞白血病 ( CLL ) / 小淋巴細胞淋巴瘤 ( SLL ) 的頭對頭臨床試驗中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。

在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的 ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的 OS 率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫 / 房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）

今年 1 月，憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲 FDA 批準用于治療 CLL/SLL。在 2023 年的 NCCN 治療 CLL/SLL 指南中，澤布替尼的推薦級別已被置于伊布替尼之前。

要知道，CLL/SLL 一直是伊布替尼的最為重要的適應(yīng)癥之一。在伊布替尼近 100 億美元的銷售額中，有一大部分的市場份額均來自這一領(lǐng)域的貢獻。

因此，在澤布替尼拿下這一適應(yīng)癥后，華爾街的證券分析師預(yù)測，僅在 CLL 一個適應(yīng)癥上，澤布替尼的銷售額峰值就可能達到 31 億美元。

當然了，CLL/SLL 領(lǐng)域蛋糕大小是確定的，澤布替尼銷售額的增長，必然意味著伊布替尼市場份額受到蠶食。

在這場 BTK 抑制劑的爭奪戰(zhàn)中，伊布替尼已經(jīng)逐漸顯露出頹勢。一季度，艾伯維的伊布替尼銷售額下滑 25.2%，為 8.78 億美元。

如今的艾伯維，正面臨巨大壓力。除了伊布替尼遭受圍剿外，核心產(chǎn)品 " 藥王 " 修美樂專利到期，市場份額也在被仿制藥蠶食。

在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。所以，艾伯維拿出了自己的殺手锏：專利戰(zhàn)。

必然發(fā)生的糾紛

在生物制藥領(lǐng)域，最常見的商戰(zhàn)形式便是專利戰(zhàn)。

因為藥物專利和藥物的銷售情況緊緊相連，一旦攻破專利可能給藥物帶來致命傷害。所以專利訴訟一直是跨國藥企阻擊競爭對手、維持市場地位的有力武器。

而艾伯維，更是深諳專利之戰(zhàn)的規(guī)則。圍繞 BTK 抑制劑，艾伯維做了諸多專利布局，且在不斷擴大保護范圍。這也成為其攪亂競爭對手陣腳的秘密武器。

早在 2017 年，阿斯利康的 BTK 抑制劑 Calaquence 獲批治療套細胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴 Calaquence 侵犯了自己的專利。

但阿斯利康沒有退卻，在 2018 年對艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達成了和解，Calaquence 的銷售并未受到影響

BTK 抑制劑之外，艾伯維也曾為維護 " 藥王 " 修美樂的權(quán)益，多次拿出專利戰(zhàn)這一殺手锏。

雖然，早在 2016 年修美樂活性成分的專利保護已經(jīng)過期，但艾伯維為其外圍專利鑄造的高墻，編織了一張致密的專利防護網(wǎng)。

一旦有競爭對手觸碰到修美樂的專利防護網(wǎng)，艾伯維就會訴訟予以強烈反擊。最典型的侵權(quán)案例中，艾伯維一口氣提出了 1600 個權(quán)利要求，直接把對手打蒙。

事實上，不僅僅是修美樂和伊布替尼，當我們細數(shù)全球的重磅炸彈藥物后，不難發(fā)現(xiàn)其背后多多少少都有著專利糾紛的案例。

比如，全球新任 " 藥王 "K 藥。

2014 年 9 月 4 日，K 藥在美國獲批上市。而就在同一天，BMS/ 小野制藥將默沙東告上了法庭，稱 K 藥侵犯了其 PD-1 抗體專利權(quán)。

雖然，后續(xù) K 藥也進行了反攻，但最終這場專利戰(zhàn)的勝者仍然是 BMS 和小野制藥，默沙東需要每年向二者分紅 K 藥的銷售額。

再比如阿斯利康 / 第一三共的 DS-8201、Moderna 的 mRNA 技術(shù)、CRISPR 的基因編輯技術(shù)等重磅產(chǎn)品、技術(shù)背后都有著厘不清的專利糾紛。

專利糾紛背后隱藏的，實則是商業(yè)利益之爭。

直白地說，專利訴訟只是策略和工具，通過不斷專利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動專利戰(zhàn)要達到的最終目的。

珍貴的樣本

天下熙熙皆為利來，天下攘攘皆為利去，只要 " 利 " 字當頭，專利戰(zhàn)就永遠不會停歇。

而如何應(yīng)對紛繁的專利戰(zhàn)，是一門重要的學(xué)問。雖然專利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段，但倘若應(yīng)對不利，可能使藥物受到巨大的傷害。

安進與賽諾菲 / 再生元的 PCSK9 的專利之爭，便是一個很好的例子。

2014 年 10 月，安進的 Repatha 和賽諾菲 / 再生元的 Praluent PCSK9 單抗都向 FDA 提交上市申請。由于賽諾菲使用了優(yōu)先審評券，所以 Praluent 率先獲批上市。

但緊隨其后的安進祭出了大招，專利戰(zhàn)。2014 年安進狀告賽諾菲 / 再生元的 Praluent 侵犯了其擁有的專利，要求禁止 Praluent 侵權(quán)生產(chǎn)、使用和銷售。

面對著安進突如其來的一擊，賽諾菲 / 再生元沒能成功守住攻擊。2016 年，安進贏得了專利訴訟，Praluent 被相繼踢出美國、日本、歐洲市場。安進的 Repatha 則借機贏得了全球 70% 的市場份額。

不過，賽諾菲、再生元并未放棄，二者繼續(xù)上訴要求無效再生元的專利。經(jīng)過幾番較量，5 月 18 日，這場打了將近 10 年的官司終于落下帷幕，安進的 Repatha 兩項專利被判無效。

雖然賽諾菲 / 再生元贏了專利，但專利戰(zhàn)對 Praluent 造成的打擊已經(jīng)無法挽回。2022 年，安進的 Repatha 銷售額約為 13 億美元，而同期賽諾菲 / 再生元的 Praluent 銷售額僅為 3.76 億美元。

從這個例子我們也能看到，雖然發(fā)起專利戰(zhàn)只是大藥企制衡對手的慣用手段，但被挑戰(zhàn)者并不能就此掉以輕心。一旦準備不充分，被挑戰(zhàn)者占據(jù)了上風(fēng)，會對藥物銷售造成巨大的傷害。

所以，在艾伯維狙擊澤布替尼消息傳出后，投資者的恐慌肉眼可見。截止 6 月 15 日收盤，百濟神州A 股股價大跌 14%。

雖然百濟神州對于艾伯維的狙擊也不會坐以待斃，其表示 " 將在適當?shù)臅r候?qū)υ撏对V作出應(yīng)對，并開展積極的辯護 "，但誰也無法預(yù)料到最終的結(jié)果將會如何。

相比于雙方糾紛的結(jié)果，更值得關(guān)注的一點是：國內(nèi)藥企要想去搶占歐美市場，必須重新審視專利問題。

畢竟，隨著越來越多中國的創(chuàng)新藥企開始走向國際，在這個過程中，國內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機會，也會大大增加。

而在專利戰(zhàn)方面，國外企業(yè)往往有備而來，它們一旦感受到市場份額受到威脅時，便會發(fā)動猛烈地專利狙擊。