3月25日，中國科學院上海藥物研究所徐華強和蔣軼團隊，聯合浙江大學張巖團隊以及國內外多個研究組，在《自然》雜志上發表了最新研究成果，在國際上首次報道了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結構，揭示了磷脂和膽固醇如何調節受體功能，以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑的分子調節機制。

5-羥色胺是一種重要的神經遞質，它在大腦中發揮作用，賦予我們感受快樂和幸福的能力，因此也被稱為“快樂神經遞質”。5-羥色胺系統參與人體廣泛的生理功能，包括調節大腦的記憶、認知、情感、學習和成癮性，該系統的失調可能會引起多種精神類疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等。5-羥色胺的生理功能是由十幾種5-羥色胺受體介導的，明確它們的分子結構和功能機制，會為抑郁癥和精神分裂癥等精神類疾病的治療帶來新的希望。

過去科學家們對5-羥色胺家族受體的精細結構了解甚少，使得新型靶向藥物的研發十分困難。為了開發更有效且毒副作用更低的治療藥物，研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了三種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構，包括抑郁癥、精神分裂癥治療靶點5-HT1A受體的結構，偏頭痛治療靶點5-HT1D受體的結構和多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點5-HT1E受體的結構。這些結構為靶向5-羥色胺受體的藥物開發提供了重要基礎。

5-羥色胺受體是一種位于細胞膜上的蛋白，除了內源性配體和藥物分子能夠調節它們的功能以外，脂質也對維持受體正常功能起到至關重要的調節作用。但由于技術困難，科學家對脂質調控膜蛋白的機制尚不清楚。該研究突破多項技術難題，在國際上首次報道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調節機制。

科研人員發現，磷脂分子PI4P能結合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個膽固醇分子結合在受體的跨膜區，直接參與了受體的激活，并且膽固醇分子還參與調節了藥物阿立哌唑與受體的結合。阿立哌唑是臨床用于治療精神分裂癥的一線用藥，同時被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類疾病。揭示磷脂和膽固醇調控5-羥色胺受體的機制，將為深入理解5-羥色胺系統和開發新型安全、有效的精神類疾病治療藥物提供重要的基礎。

該工作獲得了上海市市級科技重大專項、科技部重點研發計劃、中科院先導項目、國家自然基金委、重大專項等的項目資金資助。

(徐沛雨 王春)