文 | 氨基觀察

(資料圖)

在每一個(gè)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)化歷程中，技術(shù)路線決定命運(yùn)的相似腳本總在不斷重演：

一種技術(shù)路線負(fù)責(zé)揭竿而起并發(fā)出第一聲咆哮，而另一種技術(shù)路線則姍姍來遲。但后來者往往能夠凌空而起，后發(fā)先至。

在小核酸藥物的研發(fā)之路上，RNAi 與 ASO 的發(fā)展就是這樣的例子。

ASO 療法率先出現(xiàn)，并早早證明了成藥性。而 RNAi 療法，發(fā)展歷程一路坎坷，在 ASO 藥物成藥二十年后，才證明自己。

不過，進(jìn)度上的落后，并沒有影響 RNAi 的發(fā)展。2018 年，隨著首款 RNAi 藥物成功上市，RNAi 療法開始逐步崛起。

雖然兩者不是完全替代關(guān)系，但 ASO 的部分領(lǐng)地依然被 RNAi 分食。更重要的是，ASO 與 RNAi 之間的差距似乎逐步顯現(xiàn)。

2021 年時(shí)，RNAi 與 ASO 各自領(lǐng)域的頭號(hào)玩家 Alnylam 與 Ionis，營(yíng)收都在 8 億美元左右。但到了 2022 年，Alnylam 產(chǎn)品凈收入就達(dá)到了 8.94 億美元，Ionis 營(yíng)收則下滑到了 5.87 億美元。

市值或許更能說明一切。如今 Alnylam 的市值 236 億美元，而 Ionis 僅為 58 億美元，相差 4 倍。這也預(yù)示著，市場(chǎng)更憧憬 RNAi 療法的未來。

小核酸領(lǐng)域的后來者

一項(xiàng)技術(shù)只有從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，其社會(huì)、商業(yè)化價(jià)值才能最大化。然而從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，注定會(huì)是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎(jiǎng)加身的 RNAi 療法也不例外。

將時(shí)間拉回到 1998 年。彼時(shí)，小核酸藥物分支之一的 ASO（反義寡核苷酸）藥物，已經(jīng)帶來了第一款 ASO 藥物 Vitravene。

而另一種小核酸藥物 RNAi 的作用機(jī)制才剛剛被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，來自美國(guó)的兩位科學(xué)家將雙鏈 RNA 導(dǎo)入線蟲基因中，并發(fā)現(xiàn)雙鏈 RNA 較單鏈 RNA 更能高效地特異性阻斷相應(yīng)基因的表達(dá)，他們稱這種現(xiàn)象為 RNA 干擾（RNAi）。

說得簡(jiǎn)單點(diǎn)，就是雙鏈 RNA 破壞了原本的基因表達(dá)過程，導(dǎo)致些基因表達(dá)被阻斷。

順著這個(gè)機(jī)制，科研人員想到，如果將 RNAi 用在藥物研發(fā)上，RNAi 藥物遞送入細(xì)胞內(nèi)部后，能讓任何致病基因 " 閉嘴 "，不能表達(dá)出蛋白質(zhì)，自然也就沒法繼續(xù)發(fā)揮任何致病功能。那么很多疾病就可以被簡(jiǎn)單粗暴的解決了。

2004 年，首款 RNAi 藥物 Bevasiranib 進(jìn)入臨床，RNAi 藥物開始走上舞臺(tái)。故事的高潮發(fā)生在 2006 年，這一年發(fā)現(xiàn) RNAi 的兩位教授獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

伴隨著這一最高榮譽(yù)的加身，RNAi 步入了黃金時(shí)代，大藥企、風(fēng)投機(jī)構(gòu)如潮水般涌向 RNAi 的公司。與此同時(shí)，發(fā)展較早的 ASO 藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。

然而，熱潮來得快去得也快。追捧者們很快發(fā)現(xiàn)，RNAi 療法并不成熟，面臨穩(wěn)定性差、遞送效率低、安全性差等問題。

其中，最為致命的是遞送問題，雙鏈 RNA 一旦送入體內(nèi)，會(huì)被血液中的酶會(huì)迅速破壞，無法順利遞送至靶組織細(xì)胞發(fā)揮作用。這一問題，阻撓了 RNAi 療法的研發(fā)之路。

2009 年，第一批進(jìn)入臨床 III 期試驗(yàn)的 RNAi 療法 Bevasiranib，因早期臨床結(jié)果不佳終止了臨床試驗(yàn)。到了 2010 年，羅氏、輝瑞和默沙東等制藥巨頭相繼退出 RNAi 藥物的研發(fā)，RNAi 療法走入了 " 至暗時(shí)代 "。

但仍然一些小藥企在這一領(lǐng)域堅(jiān)持，比如 Alnylam、Arrowhead。在他們堅(jiān)持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP 等遞送技術(shù)平臺(tái)的逐步成熟，曾經(jīng) RNAi 藥物發(fā)展的阻礙，也在逐漸消失。

2018 年，首個(gè) RNAi 療法 Patisiran 獲批上市，由 Alnylam 公司研發(fā)。RNAi 藥物也由此重新獲得市場(chǎng)的關(guān)注。

RNAi 的全面狙擊

如今，RNAi 藥物不僅成功了，并且以一種勝利者的姿態(tài)回到小核酸藥物戰(zhàn)場(chǎng)。尤其是在 TTR 靶點(diǎn)上，RNAi 打了極其漂亮的一仗。

TTR 是一種由肝臟主導(dǎo)合成的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，正常情況下會(huì)形成同源四聚體結(jié)構(gòu)。

而當(dāng)控制這一蛋白的基因發(fā)生突變后，這種蛋白就會(huì)錯(cuò)誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼睛等所組織和器官中，進(jìn)而造成難以治療的 hATTR（遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經(jīng)?。?。

全世界，估計(jì)有 5 萬名 hATTR 患者。糟糕的是，此前這種病一直沒有治療方法，患者通常在診斷五年內(nèi)死亡。

直到 2018 年 10 月 6 日，Ionis 研發(fā)的 ASO 藥物 Tegsedi 獲 FDA 批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)治療 hATTR 的藥物。

不過，Tegsedi 帶有黑框警告副作用問題，所以銷售情況不算樂觀。2022 年，Tegsedi 和另一款 ASO 藥物 Waylivra，合計(jì)銷售額僅 3000 萬美元。

事后來看，救世主是 RNAi 藥物。在 hATTR 領(lǐng)域 RNAi 藥物展示較好安全性的同時(shí)，治療效果也更好。

根據(jù) III 期臨床數(shù)據(jù)，在療效方面，patisiran 與 Tegsedi 相比更勝一籌，且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上，Patisiran 并沒有遇到困擾 RNA 藥物的安全性問題。

2018 年 8 月，RNAi 藥物 patisiran 獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 hATTR。2022 年，patisiran 年銷售額已達(dá) 5.58 億美元。

除此之外，在 PCKS9 這一靶點(diǎn)上，RNAi 也開始后來居上。

2014 年，Alnylam 將靶向 PCKS9 的 RNAi 藥物 Inclisiran 推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前體，導(dǎo)致其降解從而抑制 PCSK9 的表達(dá)，使得血漿 LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。

Inclisiran 最大的優(yōu)勢(shì)在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9 單抗需要間隔 2-6 周注射，而 Inclisiran 每年僅需兩針。

2020 年 Inclisiran 獲批上市。鑒于依從性上的優(yōu)勢(shì)，2022 年 Inclisiran 收入大漲 833%，全年?duì)I收達(dá) 1.12 億美元。

相比之下，靶向 PCSK9 的 ASO 藥物 AZD8233 處境相當(dāng)尷尬。盡管在 2022 年，阿斯利康 /Ionis 研發(fā)的 AZD8233 在 IIb 期臨床試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)，但阿斯利康仍然表示將放棄 AZD8233 的研發(fā)。

促使阿斯利康放棄的原因，或許在于即便 AZD8233 成功上市，其商業(yè)化之路也不會(huì)太容易。

與 Inclisiran 相比，AZD8233 需要每月給藥，在依從性上并沒有更好的表現(xiàn)。

此外，在 ATTR、ANG3 等多個(gè)靶點(diǎn)上，曾經(jīng)落后的 RNAi 藥物，都開啟了彎道超車之旅。

有待開啟的更大市場(chǎng)

RNAi 一次次的彎道超車不令人意外，這是由 RNAi 療法路線優(yōu)勢(shì)帶來的差異結(jié)果。

與 ASO 療法相比，RNAi 療法有種種優(yōu)勢(shì)。

比如，作用時(shí)間更持久。由于 ASO 藥物會(huì)直接進(jìn)入肝細(xì)胞，只在細(xì)胞質(zhì)中積累，所以需要頻繁給藥。而 RNAi 進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)不斷積累，所以能保持比較長(zhǎng)的藥物半衰期

再比如，作用效率更高。單個(gè) RNAi 可以多次介導(dǎo) mRNA 的沉默作用，因此其在正確的觸發(fā)條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)較高的治療效率。

當(dāng)然了，這并不意味著 ASO 療法就毫無用武之地。ASO 藥物既能夠利用堿基配對(duì)，又能夠通過酶的降解下調(diào)蛋白表達(dá)，理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類，具有更加廣泛的臨床應(yīng)用范圍。

更何況，如今的 RNAi 療法還面臨著一個(gè)棘手的難題，如何打破適應(yīng)癥的限制。

目前獲批上市的 RNAi 藥物，適應(yīng)癥主要集中在肝臟疾病、罕見病領(lǐng)域。而這是由于 RNAi 遞送技術(shù)決定的。

在 RNAi 領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是 Alnylam 開發(fā)的 GalNAc。這種技術(shù)能將 N- 乙酰半乳糖胺與 siRNA 連接。肝細(xì)胞表面的受體可識(shí)別 N- 乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進(jìn)入肝細(xì)胞，同時(shí)限制脫靶效應(yīng)。

這一遞送系統(tǒng)，基本解決了早期 RNAi 藥物研發(fā)中遇到的靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重和穩(wěn)定性差等問題。如今 Alnylam 開發(fā)的不少 RNAi 藥物，也都使用了這一遞送技術(shù)。

但這一遞送技術(shù)的問題在于，無法靶向肝臟以外的僅有的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)的 GalNAc 偶聯(lián)技術(shù)，這限制了 RNAi 療法的用武之地，局限于罕見病與肝臟疾病。

而 RNAi 療法想要獲得更大的發(fā)展空間，必然要走到更廣闊的市場(chǎng)中，比如在腫瘤治療、常見病治療。

所以，眼下擺在 RNAi 面前的最大問題是，需要找到與 GalNAc 類似的遞送方法，讓 RNAi 療法能夠在其他領(lǐng)域發(fā)揮作用。

事實(shí)上，已有藥企在嘗試拓展 RNAi 的作用領(lǐng)域。在腫瘤治療領(lǐng)域，Arrowhead 正在研發(fā)治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的藥物 ARO-HIF2、圣諾醫(yī)藥正在研發(fā)成人原位鱗狀細(xì)胞皮膚癌的藥物 STP705。

如此看來，RNAi 的故事才剛剛開始。