文｜醫曜

【資料圖】

先發優勢，是資本市場最看重的投資價值要素，能夠做到 first in class 的藥物往往都會受到投資人的追捧。但這種現象卻并不是絕對的，如百濟神州澤布替尼逆轉澤布替尼，K 藥趕超 O 藥都充分表明，后發企業也是存在領跑機會的。

得益于針對乳腺癌卓凡的療效，CDK4/6 抑制劑成為時下火熱的賽道，全球市場規模已經超過 88 億美元。不過，如此耀眼的賽道卻被輝瑞、諾華、禮來三家瓜分，再加上大批涌入的仿制藥，這條賽道已經變得極為擁擠，甚至可以稱之為內卷。

面對如此境況，不少投資者已經對這一賽道失去興趣，認為后來的國內創新藥將不再有機會，投資 CDK4/6 賽道完全是錯誤的，最后很難收回開發成本。難道中國藥企在 CDK4/6 真的沒有機會了嗎？如果尚存機會的話，那么它們又該如何從這一內卷賽道突圍？

01 CDK 4/6 是怎樣的賽道？

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌患者超 230 萬人，我國去年新增乳腺癌患者約 43 萬。

在人類對于乳腺癌的長期研究中，發現乳腺癌的發展與兩大受體相關，分別是：激素受體（HR，包括雌激素受體、孕激素受體）和人類表皮生長因子受體 2（HER2）。受體可以簡單理解為癌細胞的 " 嘴 "，它們的表達將直接影響腫瘤的生長。基于兩種基因表達間的差異，乳腺癌可以劃分為三個亞型：HR+/HER2- 乳腺癌、HER2+ 乳腺癌和三陰乳腺癌。

圖：乳腺癌亞型占比，來源：錦緞研究院

HER2 受體主要控制乳腺細胞的生長和修復，因此 HER2+ 乳腺癌生長更快，危害更大，預后也更差。基于此，很多藥企將 HER2 靶點作為主要攻堅對象。但實際上，HR+/HER2- 型才是患者最廣的乳腺癌類型，也是預后最佳的類型。

對于 HR+/HER2- 型患者而言，既往主流的治療方式為化療或內分泌單藥治療，但也會出現耐藥的情況。隨著靶向藥物 CDK4/6 抑制劑的出現，HR+/HER2- 型患者逐漸開始接受 " 內分泌＋靶向藥物 " 的聯用方案，甚至已經成為晚期乳腺癌治療的一線療法。

目前，CDK4/6 抑制劑賽道主要被哌柏西利（輝瑞）、瑞博西利（諾華）、阿貝西利（禮來）所瓜分，三款藥物 2022 年市場規模合計 88.35 億美元，幾乎占據這一市場全部的市場份額。除這三款藥物外，達爾西利（恒瑞醫藥）和曲拉西利（先聲藥業、G1）在 2021 年獲批上市，不過市場份額較小。

圖：全球已經上市的 CDK4/6 抑制劑，來源：錦緞研究院

能夠同時孕育三款營收破 10 億美元的產品，這證明了 CDK4/6 賽道的價值。尤其是 " 標桿 " 藥物哌柏西利，其營收早已突破 50 億美元，在全球市場都算是一大爆款。

02 如何打破內卷

全球規模接近 90 億美元，CDK4/6 抑制劑理應被視為一個明星賽道，恒瑞醫藥的達爾西利作為首款獲批的國產藥物，更該被市場所關注。然而，真實情況卻是完全相反的，達爾西利上市并沒有給恒瑞醫藥的股價帶來任何波瀾，似乎市場已經認為 CDK4/6 抑制劑已經不再有機會了。

之所以出現這種情況，核心原因在于 " 標桿 " 藥物哌柏西利的專利已經在今年 1 月到期，齊魯藥業更是早在 2020 年就拿下哌柏西利的國內首仿，青峰醫藥、翰森制藥、奧賽康、科倫藥業等仿制藥企也在隨后跟進。再加上三大海外原研藥物已經在國內悉數上市，原研藥和仿制藥的連串沖擊下，似乎 CDK4/6 賽道留給國內藥企的機會已經不多了。可事實真的如此嗎？

恐懼往往源自對陌生事物的認知不足。仿制藥固然降低了 CDK4/6 抑制劑的預期，但它對產業的影響其實遠沒有想象中的那樣劇烈。

目前，哌柏西利在國內獲批的適應癥為 HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。這是一個很大的適應癥，但卻并非乳腺癌適應癥的全部，依然存在不少適應癥缺口。

圖：CDK4/6 抑制劑國內獲批的適應癥，來源：錦緞研究院

阿貝西利獲批早期乳腺癌輔助治療，瑞博西利獲批絕經前或圍絕經期晚期乳腺癌患者，這是它們面對內卷所給出的答案，利用差異化的適應癥填補了哌柏西利的空白。今年 6 月 28 日，恒瑞醫藥的達爾西利也獲批了第二適應癥，已經全部覆蓋絕經前、圍絕經期、絕經后的全部周期，這實則也是打破內卷的關鍵一步。

復盤 CDK4/6 抑制劑的歷史，在阿貝西利、瑞博西利兩款藥物找到差異化的適應癥后，哌柏西利的營收規模實則已經開始下降。對于阿貝西利和瑞博西利而言，其實它們當初的處境與如今的中國藥企如出一轍：如何在強大的哌柏西利面前瓜分市場？這是它們必須解決的課題。

圖：三大原研 CDK4/6 抑制劑營收規模，來源：錦緞研究院

最終阿貝西利、瑞博西利用適應癥差異化的答案，完美的解答了這個課題，尤其在最近兩年瘋狂搶奪哌柏西利的市場。同樣的，哌柏西利及其仿制藥在國內獲批適應癥有限，依然存在大量的市場等待國內藥企開拓，只要能夠找到適應癥的差異化方向，那么就能打破所謂的內卷，尋找到增長的機會。

在恒瑞達爾西利適應癥拓寬之后，它將開始搶奪瑞博西利的國內市場，談之絕地反擊固然為時尚早，但顯然這款藥物正在走出市場所謂的內卷。如果恒瑞醫藥能夠在未來進一步拓展新適應癥，那么誰又能確定達爾西利不會成為下一個阿貝西利呢？

03 詩與遠方

生活不止眼前的茍且，還有詩與遠方。其實投資也是這樣的。

哌柏西利無疑在乳腺癌上取得了巨大的成功，但這并不意味著 CDK4/6 抑制劑就只有乳腺癌一條路徑。目前，先聲制藥與 G1 Therapeutics 聯合研發的曲拉西利已經在美國和國內上市，獲批適應癥為用于預防小細胞肺癌患者化療造成的骨髓抑制。

值得關注的是，這是 CDK4/6 抑制劑第一次走出乳腺癌，它沒有效仿哌柏西利的成功之路，而是另辟蹊徑的在新癌種上尋找機會。這樣的做法也讓曲拉西利成功獲得 " 突破性療法 " 認定，并在美國上市一年后也獲得中國國家藥監局 " 優先審批 " 資格。

除小細胞肺外，曲拉西利還布局了三陰性乳腺癌和結直腸癌兩個適應癥，且均在國內進入臨床三期。尤其是三陰乳腺癌，這是目前預后最差的亞型，內分泌治療和 HER2 單抗治療對三陰乳腺癌均無效，依然只能依靠化療進行主要治療，K 藥輔助治療，存在極大的治療缺口。如果未來曲拉西利能夠順利拿下這一適應癥，那么曲拉西利的價值將被顯著放大。

無法否認，CDK4/6 抑制劑是一條內卷的賽道，但內卷并不等于沒有機會。無論是海外的阿貝西利、瑞博西利，還是國內的達爾西利、曲拉西利，它們實則都在借助適應癥差異化進行破局。盡管達爾西利、曲拉西利剛上市，并不能為恒瑞醫藥和先聲制藥帶來顯著的業績增量，但諾華和禮來的成功足以表明，產業內卷是能夠被打破的。

如何在內卷的 CDK4/6 賽道中突圍？唯有潛心研發，尋找適應癥差異化來破局。從這一點看，恒瑞醫藥和先聲制藥無疑已經邁出了第一步。